Morbus Alzheimer
Die Alzheimer-Krankheit (AK) 
(lateinisch Morbus Alzheimer) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die in ihrer häufigsten Form bei Personen über dem 65. Lebensjahr auftritt und für ungefähr 60 Prozent der weltweit etwa 24 Millionen Demenzerkrankungen verantwortlich zeichnet.

Charakteristisch ist eine zunehmende Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit, die in der Regel mit einer Abnahme der täglichen Aktivitäten, mit Verhaltensauffälligkeiten und neuropsychologischen Symptomen einhergeht. Bereits viele Jahre, bevor erste klinische Symptome sichtbar werden, bilden sich im Gehirn des Betroffenen Plaques, die aus fehlerhaft gefalteten Beta-Amyloid-(Aβ-)Peptiden bestehen. Zusammen mit den Plaques sind Neurofibrillen, die sich in den Neuronen anlagern, kennzeichnend (pathognomonisch) für die Erkrankung.

Die zugrunde liegenden Veränderungen sind noch nicht behandelbar.

Bis heute ist die Ursache der Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig geklärt. Es wurden Mutationen in drei verschiedenen Genen gefunden, die als Auslöser der früh auftretenden Unterform gelten. Davon abgesehen ist ein Zusammenhang zwischen ApoE und der Wahrscheinlichkeit, an Morbus Alzheimer zu erkranken, anerkannt. Die Veränderungen in allen vier Genen tragen etwa 30 Prozent zum genetischen Gesamtprofil bei und führen dazu, dass sich besonders große Mengen von Aβ im Gehirn anhäufen.

Häufigkeit

Von Alzheimer sind fast ausschließlich Menschen höheren Alters betroffen. Durch die Bevölkerungsentwicklung in den westlichen Industrienationen mit immer älter werdenden Bürgern steigt daher auch die Alzheimer-Prävalenz. Unter den 65-Jährigen sind etwa 2 % betroffen, bei den 70-Jährigen sind es bereits 3 %, unter den 75-Jährigen 6 % und bei den 85-Jährigen zeigen etwa 20 % Symptome der Krankheit. Über dem 85. Lebensjahr nimmt der Anteil der Betroffenen wieder ab, da die zuvor Erkrankten nur selten dieses Lebensalter erreichen. Der jüngste bisher bekannte Alzheimer-Patient erkrankte mit 27 Jahren und starb mit 33

In Deutschland leiden aktuell mehr als eine Million Menschen unter einer Demenzerkrankung, 700.000 davon unter Morbus Alzheimer. Jedes Jahr werden etwa 200.000 neue Demenzerkrankungen diagnostiziert, von denen etwa 120.000 vom Alzheimertyp sind.

Im Jahr 2007 waren weltweit etwa 29 Millionen Menschen von der Alzheimer-Krankheit betroffen. Nach Auswertung von Computermodellen soll sich diese Zahl, die auf Bevölkerungsprognosen der Vereinten Nationen basieren, bis zum Jahr 2050 auf rund 106 Millionen Patienten erhöhen; im Durchschnitt kommt dann auf 85 Menschen ein Alzheimer-Patient.

Genetik

Es gibt eine genetische Komponente in der Verursachung der Alzheimer-Krankheit. Etwa fünf bis zehn Prozent der Betroffenen zeigen eine familiäre Häufung [Familial Alzheimer Disease (FAD)], die auf Mutationen des Präsenilin-1-Gens auf Chromosom 14, des Präsenilin-2-Gens auf Chromosom 1 oder des APP-Gens auf Chromosom 21 zurückzuführen sind. Zusätzlich konnte eine noch unklare Verbindung zwischen der Alzheimerschen Erkrankung und dem ε4-Allel von Apolipoprotein E (ApoE), einem am Cholesterin-Transport beteiligten Protein, hergestellt werden.

Das Down-Syndrom mit seiner dreifachen Anlage von Erbmaterial des Chromosoms 21, auf dem sich das APP-Gen befindet, erhöht ebenfalls das Risiko, an einer Demenz, evtl. der Alzheimer-Krankheit, zu erkranken, wobei der Nachweis bei Menschen mit dieser Genommutation durch eine meist vorliegende kognitive Beeinträchtigung erschwert wird.

Weiterhin ist eine Mutationsvariante des SORL1-Gens als erhöhter Risikofaktor für diese Erkrankung genannt worden^.

Pathogenese

Feingeweblicher Schnitt mit Alzheimer-Plaques

Im Gehirn von Alzheimer-Patienten bilden sich senile Plaques und fibrilläre Ablagerungen. Die Proteinablagerungen der Plaques bestehen im Wesentlichen aus dem Amyloid-β-Peptid. Die intrazellulär gelegenen Neurofibrillenbündel bestehen aus dem Tau-Protein. Dieses aggregiert zu Fibrillen, wenn es stärker als normal phosphoryliert, d. h. mit Phosphorsäureresten besetzt ist („Hyperphosphorylierung“). Es ist ungeklärt, ob diese Tau-Phosphorylierung sekundärer Natur oder krankheitsauslösend ist.

Im Krankheitsverlauf nimmt die Hirnmasse durch das Absterben von Neuronen vermehrt ab; man spricht dabei von einer Hirnatrophie. Außerdem wird der Botenstoff Acetylcholin nicht mehr in ausreichenden Mengen produziert (unter anderem durch Verminderung des im Nucleus basalis Meynert vorkommenden Enzyms Cholinacetyltransferase, das die Zusammensetzung von Acetyl-CoA und Cholin katalysiert), was zu einer allgemeinen Leistungsschwächung des Gehirns führt.

Das Aβ-Peptid entsteht aus einem Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), bei dem es sich um ein integrales Membranprotein handelt. Der größte Anteil dieses Proteins ragt aus der Zelle heraus (befindet sich extrazellulär siehe Extrazelluläre Matrix), während sich nur ein kleiner Anteil innerhalb der Zelle befindet (intrazellulär). Es handelt sich um ein Typ I-Transmembranprotein: Sein Amino-Terminus befindet sich auf der Zellaußenseite, während sein Carboxyl-Terminus innerhalb der Zelle zu finden ist.

 APP wird von proteinspaltenden Enzymen, den sogenannten Sekretasen ( Alpha-Sekretasen, Beta-Sekretase und Gamma-Sekretase ) gespalten, wodurch es zur Freisetzung des Aβ-Peptids aus dem Vorläuferprotein kommen kann. Grundsätzlich gibt es zwei Wege, wie APP gespalten werden kann.

1.    Der nicht-amyloidogene Weg: APP wird durch eine α-Sekretase geschnitten. Dieser Schnitt findet innerhalb des Teils von APP statt, der Aβ enthält. Dadurch wird die Bildung von Aβ verhindert. Es kommt zur Freisetzung eines großen extrazellulären Anteils, dessen Funktion nicht endgültig geklärt ist.

2.    Der amyloidogene Weg: APP wird zuerst von der β-Sekretase geschnitten und nachfolgend von der γ-Sekretase. Dieser Schnitt, der innerhalb der Transmembrandomäne erfolgt, führt zur Freisetzung von Aβ.

Beide Vorgänge können parallel in Nervenzellen stattfinden. Die durch β- und γ-Sekretase gebildeten Aβ-Peptide variieren in ihrer Länge. Der Haupttyp Aβ-40 ist 40, während ein kleiner Anteil, Aβ-42, 42 Aminosäuren lang ist. Die Länge des Aβ ist von zentraler pathologischer Bedeutung, da das längere Aβ-42 eine wesentlich höhere Tendenz zur Aggregation aufweist als das kleinere Aβ-40.

Kandidaten für die α-Sekretase sind die Proteasen ADAM 10, ADAM17/TACE und für die β-Sekretase BACE1. Die γ-Sekretase besteht aus einem hochmolekularen Komplex aus den Proteinen Präsenilin 1 bzw. 2, PEN-2, APH-1 und Nicastrin, wobei nicht geklärt ist, ob nicht noch weitere Proteine daran beteiligt sind.

Bei der Alzheimer-Erkrankung ist die Funktion der Mitochondrien gestört. Eine Blockade der Atmungskette am Komplex IV führt zu einer übermäßigen Produktion von Radikalen, die die Zelle schädigen. Ob diese Blockade eine Konsequenz der übermäßigen Aβ-Produktion ist oder ob Aβ als Antioxidans gegen diesen neu entstandenen oxidativen Stress übermäßig produziert wird, ist bis heute offen

Neue Erkenntnisse

Die Nonnenstudie von David Snowdon zeigt eine starke Abweichung des pathologischen Gehirn-Befunds (multiple Alzheimer-Plaques) und der wiederholt erhobenen psychischen Leistungsfähigkeit zu Lebzeiten. Pat McGeer vermutet entzündliche Prozesse im Gehirn als Ursache der Erkrankung. Thomas Bayer sieht die ursächlichen Prozesse in den Nervenzellen.

Beta-Amyloid-Proteine zeigen starke antimikrobielle Wirkung. Eine Vermutung ist, dass sie als Defensivantwort bei einer noch unbekannten Infektion entstehen.

Verlauf

Erste Warnzeichen

Das amerikanische National Institute on Aging hat sieben Warnzeichen formuliert, die auf eine beginnende Alzheimersche Krankheit hinweisen können und welche die Menschen in der nahen Umgebung veranlassen sollten, ärztlichen Rat einzuholen:

1.    Der Erkrankte wiederholt immer wieder die gleiche Frage.

2.    Der Erkrankte erzählt immer wieder die gleiche kurze Geschichte.

3.    Der Erkrankte weiß nicht mehr, wie bestimmte alltägliche Verrichtungen wie Kochen, Kartenspiel, Handhabung der TV-Fernbedienung funktionieren.

4.    Der Erkrankte hat den sicheren Umgang mit Geld, Überweisungen, Rechnungen und ähnlichem verloren.

5.    Der Erkrankte findet viele Gegenstände nicht mehr oder er legt sie an ungewöhnliche Plätze (unabsichtliches Verstecken) und verdächtigt andere Personen, den vermissten Gegenstand weggenommen zu haben.

6.    Der Erkrankte vernachlässigt anhaltend sein Äußeres, bestreitet dies aber.

7.    Der Erkrankte antwortet auf Fragen, indem er die ihm gestellte Frage wiederholt.

Der Verlauf wird in verschiedene Stadien unterteilt, in denen jeweils andere physische und psychische Einschränkungen im Vordergrund stehen.

Prä-Demenz-Stadium

Bereits acht Jahre bevor Alzheimer sicher diagnostiziert werden kann, sind geringe Auffälligkeiten in neuropsychologischen Tests nachweisbar. Probleme mit dem Kurzzeitgedächtnis und damit in Verbindung stehende Probleme, neue Information aufzufassen, sind dabei am leichtesten zu erkennen. Unter Umständen kommt es bereits zu leichten Beeinträchtigungen beim Sprachverständnis und der persönlichen Zieleverfolgung. Befindlichkeitsstörungen wie Depression und Teilnahmslosigkeit sind üblich.

Früh- und Mittelstadium

Bei den meisten Patienten führen die Defizite beim Lernen und der Gedächtnisleistung zur Diagnosestellung. Während das Langzeitgedächtnis, gewohnte Tätigkeitsabläufe und emotionale Erlebnisse meist noch gut gegenwärtig sind, ist das Lernen und das Kurzzeitgedächtnis am stärksten eingeschränkt. Das Sprachvermögen der Betroffenen ist insgesamt reduziert, was sich im Sprachfluss und durch ein vermindertes Vokabular äußert. Grundsätzlich sind sie aber in der Lage, ihre Gedanken und Ideen anderen Personen in geeigneter Weise mitzuteilen. Die Feinmotorik zeigt bereits gewisse Unsicherheiten, die bei Tätigkeiten wie Schreiben, Malen oder Ankleiden erkennbar sind. Beim Übergang der Erkrankung zum Mittelstadium sind einige Patienten noch in der Lage, selbstständig ihren Alltag zu gestalten, bei komplizierten oder komplexen Tätigkeiten sind sie jedoch bereits auf Unterstützung angewiesen.

Fortgeschrittene Demenz

Im fortgeschrittenen Stadium verlernen die Patienten altbekannte Fertigkeiten und erkennen nahe stehende Personen und alltägliche Gegenstände nicht mehr wieder. Auch bei Patienten, die vor der Erkrankung ein friedfertiges Wesen besessen haben, kann es zu unbegründeten Wut- und Gewaltausbrüchen kommen. Schuldgefühle und allgemein eine innere Selbstreflexion nehmen im weiteren Verlauf immer mehr ab, so wie viele menschliche Verhaltensmuster nur noch automatisiert abzulaufen scheinen.

Die Muskulatur baut kontinuierlich ab, was zu weiteren Sprachproblemen, Harn- bzw. Stuhlinkontinenz und einer immer weiter abnehmenden Mobilität bis hin zur Bettlägerigkeit führt. Ohne Unterstützung können die Betroffenen ihren Alltag nicht mehr meistern und brauchen auch bei einfachen Tätigkeiten Unterstützung. Die Krankheit schreitet bis zum Tode voran, der bei derart geschwächten Patienten oft durch eine Lungenentzündung oder einen Herzinfarkt ausgelöst wird.

Prognose

Nachdem die Diagnose Alzheimer gestellt worden ist, beträgt die Lebenserwartung in etwa sieben bis zehn Jahre, wobei es auch Fälle gibt, in denen das Endstadium bereits nach vier bis fünf Jahren erreicht ist. Auf der anderen Seite gibt es Patienten, die noch über 20 Jahre gelebt haben.

Sarkoidose

Sarkoidose in der Computertomographie koronar: Stadium 2 mit vielen kleinen Granulomen in der Lunge auf beiden Seiten (Pfeile). Die vergrößerten Lymphknoten an den Hili und im Mediastinum sind im Lungenfenster nicht so gut zu erkennen.

Die Sarkoidose (von griechisch σαρκώδης, sarkódes, „die fleischige [Krankheit]“, „die die Weichteile Betreffende [Krankheit]“; auch Morbus Boeck [buːk] oder Morbus Schaumann-Besnier) ist eine systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Granulombildung, die meistens zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auftritt. Die genaue Ursache der Krankheit ist bis heute unbekannt.

Bei der Sarkoidose bilden sich mikroskopisch kleine Knötchen (Granulome) in dem betroffenen Organgewebe, verbunden mit einer verstärkten Immunantwort. Besonders betroffen sind Lymphknoten (90 % der Fälle) sowie die Lunge (90 %). Aber auch andere Organe wie Leber (60–90 %), Augen (25 %), Herz (5 %), Skelett (25–50 %), Milz (50–60 %) oder Haut (25–50 %) und sogar das Knochenmark (15-40 %) können betroffen sein (Neurosarkoidose als Beispiel bezeichnet den Befall des Nervengewebes). Da die Erkrankung familiär gehäuft auftreten kann, wird eine genetische Veranlagung vermutet. Im Februar 2005 wurde eine erste Genveränderung gefunden, die ein Ausbrechen der Krankheit beeinflusst. So reicht die Mutation eines einzigen Basenpaares im Gen BTNL2 auf dem Chromosom 6 aus, um die Erkrankungswahrscheinlichkeit um 60 Prozent zu erhöhen. Eine Veränderung der Genkopien auf beiden Chromosomen erhöht das Risiko auf das dreifache. BTNL2 beeinflusst eine Entzündungsreaktion, die bestimmte weiße Blutkörperchen aktiviert.

Man unterscheidet eine zunächst akut verlaufende Form der Sarkoidose (das so genannte Löfgren-Syndrom) von der schleichend und symptomarm einsetzenden chronischen Verlaufsform. In Deutschland tritt die Erkrankung in 20–30 Fällen auf 100.000 Einwohner auf.

Erstmals ist sie von Ernest Besnier und Cæsar Peter Møller Boeck in den Jahren 1889 und 1899 als Hauterkrankung beschrieben worden. Im Jahre 1924 erkannte Jörgen Nilsen Schaumann, dass es sich hierbei um eine systemische Erkrankung verschiedener Organe handelt. Der Schwede Sven Halvar Löfgren beschrieb 1953 die nach ihm benannte akute Verlaufsform.

Epidemiologie

Sarkoidose ist eine weltweit vorkommende Krankheit, von der Männer etwas häufiger als Frauen betroffen sind, wobei sich die Zahlen mit zunehmendem Alter umkehren. In den USA und Europa wird der Anteil der betroffenen Personen (die Prävalenz) je nach Bemessungsgrundlage zwischen 1–40 pro 100.000 Einwohner angegeben. Eine überdurchschnittliche Häufung findet man bei Nordeuropäern und der afroamerikanischen Bevölkerung in den USA (Newman et al.). Den höchsten Anteil von Neuerkrankungen (Inzidenz) findet man in Schweden und Island mit über 60 Fällen pro 100.000 Einwohner. In Deutschland beträgt die Inzidenz 10–12 pro 100.000 Einwohner (Scharkoff).

Symptome

Oft ist die Lunge betroffen, da aber alle Organe betroffen sein können, sind die Symptome variabel. Meist zeigt sich die Erkrankung durch ein Druckgefühl im Oberkörper mit zunehmendem Husten bis hin zur Atemnot sowie durch Schwellung der Lymphknoten. Die Patienten leiden häufig unter Müdigkeit (Fatigue) und Gelenkschmerzen. Beim häufigen Löfgren-Syndrom sind Fieber, Gelenkschmerzen, Leber- und Milzschwellungen sowie eine akute Entzündung des Unterhautfettgewebes mit „Knötchenbildung“ (das Erythema nodosum;) die am häufigsten genannten Symptome. Bei Hautbeteiligung können auch Hautknötchen in unterschiedlichen Verteilungsmustern auftreten. Die an der Haut sichtbaren Veränderungen weisen als erstes wahrnehmbares Symptom oft auf die Diagnose hin. Eine charakteristische chronische Verlaufsform der Haut ist als Lupus pernio bekannt und imponiert durch eine bläuliche Schwellung mit Erosionen der Wangen, Nase, Lippen und Hände.

Bei kardialem Befall können Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche auftreten. Bei einer Augenbeteiligung findet man häufig eine Uveitis (Entzündung der mittleren Augenhaut), die sich bei Beteiligung des Tränenganges zu einer Keratokonjunktivitis sicca ausweiten kann. Selten findet man bei einer Nierenbeteiligung einen gestörten Kalziumstoffwechsel, welcher mit einer Nephrokalzinose (Nierenverkalkung) einhergehen kann. Die zystische Umwandlung der Fingerknochen (Jüngling-Syndrom) ist Ausdruck eines Knochenbefalls. Die Sarkoidose der Nerven zeigt sich manchmal in einseitiger Schwäche des Gesichtsmuskelnerven (Heerfordt-Syndrom) bis hin zu einer vollständigen Lähmung einer oder beider Gesichtshälften (einer Fazialisparese). Auch eine Beteiligung der Meningen (Hirnhäute) und der Nasennebenhöhlen mit möglicher späterer Zerstörung der Knorpelanteile wird beschrieben (Vorkommen bei 2 bis 18 % der Patienten).

Sehr selten ist ein Befall des Hypothalamus-Hypophysen-Regelkreises mit einem daraus resultierenden Diabetes insipidus.

Morbus Crohn

Der Morbus Crohn gehört zur Gruppe der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Es handelt sich um eine chronisch-granulomatöse Entzündung, die im gesamten Magen-Darm-Trakt von der Mundhöhle bis zum After auftreten kann. Bevorzugt befallen sind der untere Dünndarm (terminales Ileum) und der Dickdarm (Colon), seltener die Speiseröhre (Ösophagus) und der Mund. Charakterisierend für Morbus Crohn ist der diskontinuierliche, segmentale Befall (sog. skip lesions) der Darmschleimhaut, es können also gleichzeitig mehrere Darmabschnitte erkrankt sein, die durch gesunde Abschnitte voneinander getrennt sind.

Das Krankheitsbild wurde zweimal unabhängig voneinander beschrieben, 1904 vom polnischen Chirurgen Antoni Leśniowski (1867–1940) und 1932 vom amerikanischen Magen- und Darmspezialisten Burrill Bernard Crohn (1884–1983), nach dem die Krankheit benannt wurde. Andere Bezeichnungen für die Krankheit sind Enteritis regionalis Crohn, Ileitis terminalis, Enterocolitis regionalis und sklerosierende chronische Enteritis, und die Abkürzungen MC, CD (Crohn's Disease).

Häufigkeit

In den westlichen Industriestaaten liegt die jährliche Anzahl von Neuerkrankungen von M. Crohn bei etwa 7-8 auf 100.000 Einwohner, die Prävalenz (der Bestand an Erkrankten) bei etwa 150 auf 100.000. Die Zahl der Erkrankungen nahm in den letzten 20 Jahren zu. Beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen, meist erkranken junge Erwachsene zwischen dem 16. und 35. Lebensjahr sowie ältere Menschen ab einem Alter von 60 Jahren. Es ist eine familiäre Häufung zu beobachten.

Entstehung des Morbus Crohn

Die Ursache, Entstehung und Entwicklung des Morbus Crohn sind nicht geklärt. Burill B. Crohn hielt den M. Crohn für eine durch intrazelluläre Bakterien oder Viren ausgelöste Erkrankung. Dies konnte bis heute nicht bewiesen werden. Es sind aber eine Reihe von Umständen bekannt, die bei der Entstehung der Erkrankung von Bedeutung sind.

Autoimmunerkrankung

Morbus Crohn wird als Autoimmunerkrankung der Darmschleimhaut klassifiziert. Das Hauptargument für diese Einteilung ist das gute Ansprechen der Krankheit auf das Immunsystem hemmende Medikamente wie Cortison und Azathioprin sowie der fehlende Nachweis eines spezifischen Erregers. Wie bei allen anderen Autoimmunerkrankungen ist die Ursache nicht bekannt. Da keine spezifische Ursache bekannt ist, kann die Therapie nicht kausal erfolgen, sondern muss symptomatisch und/oder immunmodulierend erfolgen.

Als Autoantikörper wurden bei Morbus Crohn gehäuft perinukleäre anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper (p-ANCA) serologisch identifiziert. Allerdings sind diese Autoantikörper nur bei circa 20 % der Crohn-Patienten nachweisbar.

Rauchen

Das Risiko der Entwicklung eines Morbus Crohn ist bei Rauchern doppelt so hoch wie bei Nichtrauchern. Eine Beendigung des Rauchens wirkt sich in der Regel günstig auf den Krankheitsverlauf oder auf die Rezidivrate nach einer Operation aus.

Genetik

Es besteht möglicherweise eine erbliche Veranlagung für die Krankheit. Mittlerweile wurden mehrere Erbfaktoren entdeckt, die das Risiko für das Auftreten der Krankheit erhöhen. Gene, die ursächlich mit Morbus Crohn in Verbindung gebracht werden, sind NOD2 (nach neuer Nomenklatur: CARD15), IL23R (Chromosom 1p31), ATG16L1, DLG5 und NELL1 (Chromosom 11p15.1).  Ein Faktor scheint die verminderte Anzahl an Genabschnitten zu sein, die für die Produktion von beta-Defensinen verantwortlich sind. Defensine sind eine Art natürliches Antibiotikum, das in Schleimhäuten zur Abwehr von Bakterien vorkommt. Menschen mit Morbus Crohn im Dickdarm haben drei Defensin produzierende Genabschnitte am Chromosom Nr. 8, während gesunde Menschen im allgemeinen vier davon tragen. Dementsprechend ist auch ihr Defensin-Spiegel in der Schleimhaut höher. Für den wesentlich häufigeren Morbus Crohn im Dünndarm gibt es diesen Zusammenhang allerdings nicht.

Barrierestörung

Vieles deutet darauf hin, dass zumindest bei einem Teil der Morbus-Crohn-Patienten die Barriere zwischen dem Darmlumen und dem Organismus defekt ist. Konkrete Hinweise auf diesen Barrieredefekt zeigen sich z. B. im Mangel an anti-infektiv wirksamen Peptiden (Defensinen) im Mucus (Schleim), der der Darmschleimhaut aufgelagert ist. Zudem sind häufig die abdichtenden Verbindungen zwischen den Epithelzellen der Darmschleimhaut „undicht“, d. h. nicht mehr funktionell und in ihrer Zahl vermindert. Ob der kontrollierte Zelltod (Apoptose) vieler Epithelzellen ein primäres oder sekundäres Phänomen ist und damit dem Krankheitsbild ursächlich zugrunde liegt oder nur zur Chronifizierung der Entzündung beiträgt, ist unklar. Durch den Defekt der Barrierefunktion gelangen - im Gegensatz zur Situation beim Gesunden - Bakterien der normalen Darmflora in großer Zahl direkt auf das Epithel der Darmschleimhaut und dringen teilweise auch in die Darmwand ein, wo sie Entzündungen im Rahmen der Abwehr durch den Körper auslösen, die die Barriere noch weiter schädigen, sodass im Sinne eines Teufelskreises weitere Bakterien der Darmflora in die Darmwand eindringen und die Entzündung weiter anfachen. Der primäre Defekt der Barrierestörung kann zumindest teilweise genetisch bedingt sein. So ist die Produktion bestimmter alpha-Defensine bei Morbus-Crohn-Patienten mit für Morbus Crohn charakteristischen Mutationen in einem Gen (NOD2/CARD15), welches einen intrazellulären Sensor für bakterielle Strukturen codiert, gegenüber Morbus-Crohn-Patienten ohne diesen Gendefekt noch stärker vermindert, obwohl die Defensinproduktion auch bei Morbus-Crohn-Patienten ohne diesen Gendefekt bereits drastisch gegenüber Gesunden reduziert ist. Dieses gilt für den Dünndarmbefall, bei Lokalisation im Dickdarm ist offenbar die Zahl der beta-Defensin-Gene und dementsprechend die beta-Defensinsynthese vermindert. Somit erklären die verschiedenen Defensindefekte die unterschiedlichen Lokalisationen der Erkrankung.

Weitere mögliche Ursachen

Übermäßige Hygiene

Welche Faktoren der Umwelt zur verbreiteten Entwicklung des Morbus Crohn in Gesellschaften mit hohem hygienischem Standard führen, ist unklar. Möglicherweise führt ein Befall mit bestimmten Parasiten – beispielsweise Würmern – zu einer spezifischen Modulation der Immunantwort, die verhindert, dass die Entzündungsreaktion chronisch wiederkehrt. Es existieren andere Hypothesen, wie die Schädigung der Darmbarriere durch die zunehmende Exposition gegenüber Detergentien wie Seifen, Weichmachern oder Emulgatoren, die dazu beitragen könnten, die Barrierefunktion der Darmwand zu schädigen und so dem Eindringen von Bakterien der normalen Darmflora Vorschub zu leisten. Wahrscheinlich sekundär ist, dass die Darmflora bei Morbus-Crohn-Patienten verändert ist: Im Vergleich zu Gesunden findet man eine deutliche Reduktion der Anzahl verschiedener Bakterienspezies.

Ernährung

Früher vermutete Zusammenhänge mit einer spezifischen Ernährung, wie etwa vermehrter Gebrauch von raffinierten Zuckersorten bei MC-Patienten, werden heute als sekundär erachtet, da viele Morbus-Crohn-Patienten aufgrund der Entzündungen im Dünndarm eine generell verminderte Resorption und damit eine schlechtere Nahrungsverwertung aufweisen.

Psychosomatik

Es ist bekannt, dass emotionale Belastungen Veränderungen der Darmfunktionen und abdominelle Beschwerden wie Bauchschmerzen und Durchfälle auslösen oder verstärken können. Psychosozialer Stress kann zur Symptomauslösung oder -verstärkung führen. Es wird vermutet, dass bei den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen psychosozialer Stress auch zu einer Fehlregulation der Immunantwort und – bei entsprechender Veranlagung – zur Krankheitsaktivierung führen kann. Stress kann bei Morbus-Crohn-Patienten zum Auftreten erneuter Entzündungen führen.

Mykobakterien

Es gibt einige Indizien, dass am Krankheitsverlauf Bakterien oder Viren, namentlich das Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP), beteiligt sind. Bei vielen Crohn-Patienten kann MAP nachgewiesen werden. MAP löst bei Rindern und anderen Tieren ebenfalls eine chronische Darmentzündung, die Paratuberkulose, aus. Das Mycobakterium avium paratuberculosis induziert beim Menschen spezifische Antikörper. Diese Antikörper werden im Blut von bis zu zwei Dritteln aller Morbus Crohn Patienten gefunden. Zur Zeit laufen Untersuchungen, ob Crohn-Patienten erfolgreich mit einer Antibiotikakombination behandelt werden können.

Symptomatik

Morbus Crohn beginnt meist beim jungen Erwachsenen mit Müdigkeit, Schmerzen im rechten Unterbauch und (meist unblutigen) Durchfällen. Ebenfalls können unklares Fieber, starker Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen entstehen. Eine Manifestation der Erkrankung ohne Durchfall ist auch möglich. Schubweise auch mit Fieber, einem Anstieg der weißen Blutkörperchen und einer Anämie (Abnahme des roten Blutfarbstoffes). Bei vielen Patienten jedoch ist die Art und das Empfinden der Symptome unterschiedlich. Es kann beispielsweise zu Beginn und im Verlauf einer „Entzündungsphase“ (einem so genannten „Schub“) zu Appetitlosigkeit, Schmerzen oder Krämpfen im gesamten Unterbauch und Oberbauch kommen. Auch wird von Betroffenen „schmetterlingsartiges Kribbeln“ beschrieben, das nach einem Toilettengang verschwindet.

Bei bis zu 50 Prozent der Morbus-Crohn-Patienten treten zudem extraintestinale Manifestationen auf. Am häufigsten sind hierbei die Gelenke betroffen; es kann zu Arthralgien und Arthritiden kommen. Im Rahmen des Morbus Crohn sind ferner Hautveränderungen in Form des Erythema nodosums oder des Pyoderma gangraenosums möglich. Ebenso kann es zur Begünstigung einer Rosacea (Rosazea) kommen sowie zu Entzündungen des Auges (etwa als Uveitis). Die Manifestationen außerhalb des Darmtraktes (extraintestinale Symptome) können selten auch Monate bis Jahre vor der Darm-Symptomatik auftreten. Normalerweise verschwinden die extrainstinalen Symptome, wenn der Morbus Crohn als Grunderkrankung behandelt wird. Neben der Erkrankung selbst kommen auch Nebenwirkungen der Medikation als Auslöser für extraintestinale Manifestationen in Frage.

Komplikationen

• Mechanischer Ileus (Darmverschluss): Anfangs häufig durch Einengung des betroffenen Darmsegmentes während des entzündlichen Prozesses bedingt, im späteren Stadium durch fibröse Strikturen. Ein Ileus tritt bei zirka 20 % bis 30 % der Patienten im Verlauf der Erkrankung auf.
• Fistel (Verbindung des Darms mit anderen Organen oder der Körperoberfläche): Fisteln treten im chronischen Verlauf recht häufig auf und können recht verschieden sein: Verbindung des Darms mit der Körperoberfläche (kutan), Verlauf zwischen Darm und Geschlechtsorganen (enteroenteritisch/enterovaginal), Verlauf zwischen Darm und Harnblase (enterovesikal), Ausgang der Fistel im Bereich des Afters (peranal), rektal. Seltener hingegen sind Fisteln in die freie Bauchhöhle hinein, da die Umgebung des Darms meist stark verwachsen ist.
• Abszess (Umkapselte Eiteransammlung): intra- und retroperitoneale Abszesse kommen vor.
• intestinale Blutungen
• toxisches Megakolon: (= durch „Gift“ bedingte abnorme Weitstellung des Dickdarms) eher selten bei Morbus Crohn, dafür häufiger bei Colitis ulcerosa
• Karzinom: Vor allem für Dickdarmkarzinome besteht ein erhöhtes Risiko.
• Osteoporose oder Osteopenie: Veränderungen der Knochendichte treten häufig als Folgeerscheinungen von Malabsorption sowie als Nebenwirkung einer Cortisontherapie auf.
• Gallensteine (durch den gestörten Leber-Darm-Kreislauf)